接力屠呦呦 諾獎級別的創新藥如何耕作國際市場？

香港2015年10月7日電 /美通社/ -- 諾貝爾獎的光環迅速讓中國女科學家屠呦呦成為全球媒體聚焦的對象 -- 她憑藉發現青蒿素提取方式和對全球瘧疾治療所做的巨大貢獻，榮獲2015年諾貝爾生理學或醫學獎，成為首位獲得該獎的中國人。

但令人驚訝的是，中國雖然在上世紀70年代率先發現青蒿素這一治瘧特效藥的提取方式，但隨後的很長一段時間內，在全球青蒿素類治瘧藥物的市場份額上，中國企業所佔份額並不大。在復星醫藥桂林南藥的治瘧特效藥青蒿琥酯2005年通過世界衛生組織預認證之前，瑞士諾華、法國賽諾菲等國際製藥巨頭依據國際認證方面的優勢，長期在國際市場上佔據主導地位。受限於認證問題，中國的很多製藥企業，只能為賽諾菲等企業提供青蒿素原料藥獲取微薄收入，而成品藥的豐厚利潤為這些跨國製藥巨頭獨享。

從實驗室裏的科研突破到醫藥產業化，再到市場銷售全球化，是一個完整的產業鏈條，考驗的不僅僅是一國科學家的技術實力，更是在考驗一國醫藥企業研發製造水平和全球化市場拓展能力。

所幸屠呦呦並不是一個人在戰鬥，在抗擊瘧疾方面，復星國際旗下桂林南藥不僅與屠呦呦一樣參與了當年促使青蒿素問世的「523計劃」，更在此基礎上研發出抗瘧特效藥青蒿琥酯，使大規模預防治療瘧疾成為現實。2000年以來青蒿素類抗瘧藥的廣泛使用令全球瘧疾死亡率下降47%，非洲瘧疾死亡率下降54%，非洲兒童死亡率下降58%。

復星醫藥桂林南藥的青蒿琥酯系列藥品，完全是中國自主研發的創新藥。目前也是國際最有效、较佳的抗瘧藥，是中國創新的典型代表。

目前，中國的確有不少青蒿素原料藥出口，但復星醫藥桂林南藥所有抗瘧藥的出口都是自主品牌的成品藥，約佔中國抗瘧成品藥出口總量的70%-80%，讓非洲瘧疾患者認識到了中國創新藥的较佳療效，也是中國政府援助非洲的主要藥品。根據國家相關數據統計，復星醫藥桂林南藥是2014年中國西成藥出口前十强，其抗瘧藥Artesun單一制劑全國出口創匯较高。

當屠呦呦為代表的中國科學家發現青蒿素的提取方式完成重大科研突破之後，桂林南藥接過抗瘧醫療創新的接力棒不斷前進，研製出抗瘧特效藥青蒿琥酯，並促使其青蒿素類聯合用藥（ACT）復方通過世界衛生組織的藥品預認證項目，成為唯一通過該項認證的中國抗瘧藥生產商。

在抗瘧藥方面，目前有2家跨國公司（瑞士諾華、法國賽諾菲）和5家印度公司以及桂林南藥共8家企業的口服ACT通過世衛組織藥品預認證。國內其他的製藥商一般都是在為諾華等國際大醫藥公司提供青蒿素原料藥，桂林南藥至今仍是唯一通過世衛組織該項認證的中國抗瘧藥生產商，代表著中國在瘧疾治療藥物的研發生產等領域的最强實力。

更加難得的是，復星醫藥桂林南藥的創新藥品Artesun（注射用青蒿琥酯）為全球首創，是國際治療重症瘧疾的金標準，WHO强烈推薦的重症瘧疾治療首選用藥；目前已全面取代奎寧注射液，在全球30多個國家注册銷售，在全球重症瘧疾市場佔有率90%以上，是全球唯一通過WHO產品預認證的注射劑產品；截止目前為止已挽救有700多萬重症瘧疾患者的生命，且主要為5歲以下兒童。為兒童瘧疾死亡率的下降做出了卓越貢獻。

研發創新：讓抗瘧科突破走出實驗室

從青蒿素到青蒿琥酯：中國一類新藥001號誕生記

1969年，一個特殊的時期催生了一個在中國寫下多項記錄的新藥的誕生。

援越抗美的戰爭時期，瘧疾成為一個在這個熱帶雨林地帶不可回避的難題。過去治療瘧疾的奎寧類的特效藥，已經開始產生嚴重的抗藥性。

1972年5月23日，國家領導人親自部署了一項緊急軍事任務「523計劃」研製抗瘧新藥，一共組織了43個單位進行「會戰」。屠呦呦是當時的領軍人物之一。作為當時身處前綫的廣西化學製藥的領導者，桂林南藥參與了研究工作。

經過不斷實驗，屠呦呦領導的專家們正式從青蒿草裏提煉出了抗瘧疾的有效單體青蒿素，並於70年代初將青蒿素的分子結構很清晰地解析出來。有了原料結構，下一步就是怎樣研發、生產出成品藥了。

1977年，桂林南藥在青蒿素基礎上成功化學合成了青蒿琥酯，青蒿素系列藥品中第一個自主研發的新品種誕生了。

青蒿素類藥物是用青蒿草提取物製成的抗瘧疾特效藥，是我國唯一被世衛組織認可、享譽世界的自主研製化學藥。青蒿素是中國研製的第一個化學藥品，是典型的利用中藥基礎，研製成功的西藥，標誌著我國新藥研發取得了歷史性突破。治療瘧疾快速、高效抗藥性小的青蒿素，被國際社會譽為抗瘧疾藥研究歷史上的里程碑，世界衛生組織坦言，中國在中藥學基礎上發明的青蒿素系列藥品，是「近50年來人類治療瘧疾的较大進步。」

世衛組織表示，早期診斷和治療可减少發病及死亡，也能够幫助减少瘧疾的傳播。而青蒿素類聯合用藥（ACT）被認為是非重症瘧疾的较佳療法，特別適用於惡性瘧原蟲瘧疾。2000年以來，隨著青蒿素類抗瘧藥的廣泛使用，全球瘧疾死亡率下降47%，非洲地區瘧疾死亡率下降了54%，而非洲兒童死亡率下降58%。

桂林製藥自主研發成功的青蒿琥酯, 1987年獲得了國家衛生部頒發的一類新藥證書，是新中國一類新藥的001號證書。青蒿琥酯具有毒性低、起效快、療效高、復燃率小的特點，現已在數十個國家和地區注册銷售，解除了許多瘧疾患者的痛苦，世衛組織稱其為「最有效」的抗瘧藥，2000年將其列為抗瘧藥基本藥物。CCTV在新聞聯播中報道稱，「青蒿琥酯為中國造福世界的中國國藥。」

但青蒿琥酯當年獲得國際認可並不容易，仍然經歷了一個過程。青蒿琥酯發明人劉旭回憶說：在1988年的史瑞克雜誌上，WHO終於承認了青蒿琥酯，它被作為1988年的全世界新上市的52個新藥之一，在1993年日內瓦會議推薦使用，在1993年的倫敦會議上明確的提「與會者一致認為青蒿琥酯是较好的」，1998進一步推薦。在1996年把青蒿琥酯標準劑量療程定下來，當時只有奎寧有標準劑量療程，在抗瘧藥中只有定下標準劑量療程後才認為是穩定、有效的、安全的。1999年青蒿琥酯終於上了WHO國際藥典。

在2010年，世界權威醫學期刊《柳葉刀》就公佈報告顯示注射用青蒿琥酯的療效明顯優於奎寧並向各國建議用注射用青蒿琥酯取代奎寧作為治療重症瘧疾的一綫用藥。消息一出，非洲各瘧疾流行國對此普遍關注。

2015年1月29日，注射用青蒿琥酯又登上法國獨立醫學雜誌《處方》（Prescrire）一年一度的「榮譽榜」，成為首個進入榜單的中國原創藥。

拳頭產品：青蒿琥酯注射劑Artesun

唯一通過WHO產品預認證的注射劑產品 全球重症瘧疾市場佔有率90%以上

桂林南藥的青蒿琥酯注射劑是87年國家002號新藥。作為靜脉注射用藥，它可以被人體快速吸收，桂林南藥的科學家一直認為青蒿琥酯注射劑是最有效的重症瘧疾病患搶救用藥之一，因此，對它進行了不斷的技術改進和生產工藝改進。

在2010年，世界權威醫學期刊《柳葉刀》就公佈報告顯示注射用青蒿琥酯的療效明顯優於奎寧並向各國建議用桂林南藥的注射用青蒿琥酯取代奎寧作為治療重症瘧疾的一綫用藥。消息一出，非洲各瘧疾流行國對此普遍關注。

2015年1月29日，桂林南藥的注射用青蒿琥酯又登上法國獨立醫學雜誌《處方》（Prescrire）一年一度的「榮譽榜」，成為首個進入榜單的中國原創藥。

早在2006年，盧旺達議會議員、議會社會事務委員會副主席盧瓦布伊伊博士訪華的時候，就對復星醫藥表示：「非洲患瘧疾兒童得到治療的比率只有48.3％，而5歲以下兒童死亡率高達71％，特別希望能多研發生產挽救兒童生命的青蒿類高效搶救藥物。」患病兒童的急切需求，這也給了復星醫藥無窮的動力。

目前，復星醫藥桂林南藥的創新藥品Artesun（注射用青蒿琥酯）為全球首創，是國際治療重症瘧疾的金標準，WHO强烈推薦的重症瘧疾治療首選用藥；已全面取代奎寧注射液，在全球30多個國家注册銷售，在全球重症瘧疾市場佔有率90%以上，是全球唯一通過WHO產品預認證的注射劑產品；截止目前為止已挽救有700多萬重症瘧疾患者的生命，且主要為5歲以下兒童。為兒童瘧疾死亡率的下降做出了卓越貢獻。

僅僅過去三年內，復星醫藥桂林南藥就向全球市場供應了2380萬支注射用青蒿琥酯，挽救了340多萬重症瘧疾患者（90%以上為非洲人民）的生命。

努力28年：WHO預認證是打開國際市場的鑰匙

青蒿琥酯榮獲WHO預認證「中國神藥」領先全球

「的確，中國的瘧疾患者非常少，但復星看到了這個中國創新藥的國際價值。」復星集團董事長郭廣昌這樣認為。

復星醫藥成立之初，當時的董事長郭廣昌和總裁汪群斌，就立志做中國自主創新的藥品，能挽救更多人的生命，幫助更多人獲得健康。併購桂林南藥後，復星希望將創新藥青蒿琥酯系列藥品和國際接軌，真正造福全球瘧疾患者。

全球口服抗瘧藥的市場規模約為2億人份（一個人份即指一個完整的治療療程），一人份的口服抗瘧藥的采購均價在1美元左右。目前90%的抗瘧藥市場是以全球基金為代表的國際藥品采購機制把控的「公立市場」。供應「公立市場」的抗瘧藥必須通過世衛組織藥品預認證(WHO pre-qualification)且被世衛組織的《瘧疾治療指南》推薦。

世衛組織於2001年啟動藥品預認證項目，主要針對艾滋病、結核病和瘧疾這三大世界流行疾病，除了發病人數和死亡人數高之外，其發病人群主要分佈在以非洲為首的全球經濟欠發達地區，而世衛組織建立藥品預認證項目的初衷，就是為了幫助這些生活在貧困地區的人民獲得質量有保障且可負擔的藥品。該項目從設立之初就以歐盟和美國的藥品質量標準為基礎並在實施過程中不斷提升，現在世衛組織藥品預認證的水平已基本達到歐盟標準，對GMP（生產製造）和GCP（生物等效性試驗）的要求較中國現行標準更高。正是這個門檻將不少中國抗瘧藥生產商擋在了「公立市場」之外。

青蒿琥酯這一「中國神藥」走向全球獲得國際認可的道路並非坦途，從1977年青蒿琥酯誕生到2005年從ＷＨＯ獲得預認證供應商資格認證，桂林南藥付出了28年的持續努力。

當時，中國有青蒿素原料藥在做非洲私立市場，營銷和市場的投入相當大。當時的復星醫藥總裁（現任復星集團總裁）汪群斌强調：「抗瘧藥是大量的治療人群是貧苦大衆，我們應該儘量降低抗瘧藥的價格。」而私立市場的營銷費用巨大。

當時，抗瘧藥的市場主要是公立市場佔主導，但公立采購市場必須要通過WHO的預認證，對質量和生產工藝都是有超高的要求。復星醫藥桂林南藥决定迎難而上，汪群斌說，「中國品牌藥要走向世界，創新和質量是藥品評價的重要標準，復星醫藥要國際化，必須要達到较高水準。」

因此，公司在質量和工藝標準上不斷下功夫，當時的桂林南藥董事長嚴嘯華帶領一支隊伍參加了世界衛生組織的相關培訓，並根據他們的要求對產品的生產標準進行了多方面的提升。就青蒿琥酯的生產，世界衛生組織的醫藥專家多次來廠檢查工作，每次都提出了不少改進的建議，甚至是一些很細節的問題。

比如，國際專家提出，針對生產中可能出現的酸性物質濺入眼睛現象，需要安裝一個向上沖水的自來水池，以便生產工人沖洗眼部。這些國際水平的配套的要求，公司都不斷改進。嚴嘯華自豪地說：「最初我們參加供應商資格認證，是國際衛生組織的專家手把手教我們，但現在青蒿琥酯方面我們桂林製藥廠的標準比國際藥典的標準還要高。」

青蒿琥酯發明人、時任桂林南藥總工程師劉旭回憶說：青蒿琥酯作為新藥，是把藥理臨床的試驗結果變成資料，提交給國外的，從東南亞到非洲、到南美洲，我們對國外是分頭來的。跟現在的WHO的PQ認證不一樣，较早是從泰國開始，然後到越南、印度、法國、瑞典，當時這些國家認為雖是做了臨床，但是這是東南亞的結果，不能代表世界的瘧疾流行區，因為存在人種差异，所以他們要求在當地做臨床，我們從1989年提供材料，做臨床，到1990年開始泰國、緬甸，越南、非洲等地注册成功，是第一個青蒿素類藥物在國外進行注册成功的藥品。

2005年6月，世界衛生組織在坦桑尼亞的阿魯桑會議上，正式確認青蒿琥酯的原創者是桂林製藥。桂林南藥的青蒿琥酯，在中國醫藥史上實現了三次突破。

1987年，中國實行新藥審批辦法以來，青蒿琥酯是中國第一個通過新藥審批，獲得了中國一類新藥的第一號證書，而青蒿琥酯制注射劑獲得第2號證書。

2005年12月21日，桂林製藥代表著中國企業實現零的突破，獲得世界衛生組織預供應商的資格認證。這是中國製藥企業首次從ＷＨＯ獲得預認證供應商資格認證，它使中國化學藥物成品實現了零的突破，也是中國真正意義上走向世界的第一個自主研發並具有自主知識產權和獨立品牌的化學成品製劑。

更值得一提的是，在青蒿琥酯片的用藥標準上，世界衛生組織（WHO）提出，在國際藥典沒有修改之前，把國際藥典加桂林南藥企業對青蒿琥酯片的內控標準作為製藥標準，寫下了全世界唯一一個把企業內控標準作為國際標準參照的記錄。，目前，桂林南藥生產的青蒿琥酯在有效期內的溶出度為85%，新出廠的能達到95%，而國際標準只要求75%。因此，公司的藥品研發的技術和生產工藝始終走在世界前列。

2005年12月19日，桂林兩江機場上停著一架阿聯酋航空公司的運輸專機。這架大飛機的到來讓桂林的媒體為之震動，因為這是世界衛生組織（WHO）專門用來運輸價值數百萬美元桂林南藥生產的抗瘧藥物的。也標誌著中國創新藥走向世界的開始。

桂林南藥在研發成功青蒿琥酯這一「中國神藥」之後，成功使之獲得國際醫學界認可，進入全球治瘧主流藥物采購體系，顛覆了此前諾華等企業在全球治瘧醫療領域的壟斷地位。

自2005年首個抗瘧藥通過世衛組織預認證以來，在過去的十年內，桂林南藥有13個抗瘧藥製劑獲得世界衛生組織的預認證。其中，有3個是注射劑，10個口服製劑，藥品涵蓋瘧疾預防，非重症瘧疾治療和重症瘧疾搶救。桂林南藥是中國抗瘧藥製劑唯一通過世界衛生組織認證的企業，特別是原研、有自主知識產權的青蒿素類注射劑Artesun是世衛組織推薦的治療重症瘧疾的首選用藥。

公益助天下：復星醫藥全球抗瘧

援非抗瘧公益之路 復星醫藥一直在行動

復星醫藥桂林南藥的青蒿琥酯系列藥品，作為中國自主研發的創新藥。也是目前國際最有效、较佳的抗瘧藥，是中國創新的典型代表。

在中國，復星醫藥桂林南藥所有抗瘧藥的出口都是自主品牌的成品藥，約佔中國抗瘧成品藥出口總量的70%-80%，也是中國政府援助非洲的主要藥品。（根據國家相關數據統計，復星醫藥桂林南藥是2014年中國西成藥出口前十强；抗瘧藥Artesun單一制劑全國出口創匯较高。）

復星醫藥的青蒿琥酯系列創新藥品（含口服製劑和注射劑）累計已幫助近2億瘧疾患者恢復健康；特別是創新藥品Arte sun（注射用青蒿琥酯）目前已全面取代奎寧注射液，在全球30多個國家注册銷售，在全球重症瘧疾市場佔有率90%以上；截止目前為止已挽救有700多萬重症瘧疾患者的生命，且主要為5歲以下兒童。為兒童瘧疾死亡率的下降做出了卓越貢獻。

借助產品的優勢，復星醫藥積極配合中國政府的援非抗瘧工作，自2006年起，共承擔中國商務部對非援助項目百餘個，涉及30多個國別。

復星醫藥積極配合世界衛生組織在非洲季節性瘧疾高發地區開展季節性瘧疾化學藥物預防療法項目（SMC）。以5歲以下兒童為目標受衆，開發並上市新產品SPAQ-CO。

復星醫藥還携手瘧疾防治領域全球頂級專家，開展「eCME多媒體在綫醫學培訓」項目，通過視頻會議等基於互聯網的多媒體互動形式為非洲地區醫務人員提供一個在綫學術交流平臺，幫助其瞭解前沿醫學知識，自我提升的同時有機會與頂級專家進行面對面的交流，促進非洲當地醫療進步。