第 3 期數據表明，TIBSOVO®（Ivosidenib 藥片）與 Azacitidine 組合使用可顯著改善先前未治療的 IDH1 突變急性骨髓性白血病患者的無事件存活率和總存活率

巴黎和波士頓2021年12月13日 /美通社/ -- Servier 是一家不斷壯大的腫瘤學領導者，致力為我們服務的患者帶來明天的希望。其今天宣佈第 3 期的數據表明，與 Azacitidine 加安慰劑相比，TIBSOVO^®（Ivosidenib 藥片）與 Azacitidine 聯合化學療法顯著改善了既往未治療的 IDH1 突變急性骨髓性白血病 (AML) 成人患者的無事件存活率 (EFS) 和總存活率 (OS)。 這些來自全球 AGILE 研究的數據將在 2021 年 12 月 13 日（星期一）下午 2:45 - 4:15（美國東部時間）的會議上口述公佈，摘要編號 697，並在第 63 屆美國血液學會年會和博覽會期間的官方新聞節目中介紹。

TIBSOVO + Azacitidine 的聯合治療法顯示 EFS 有統計學顯著改善（風險比 [HR] = 0.33, 95% CI 0.16, 0.69, 單側 P = 0.0011 ^1,2）。此外，TIBSOVO 與 Azacitidine 的組合使用顯示出 OS（HR = 0.44 [95% CI 0.27, 0.73]；單側 P = 0.0005）的統計學顯著改善，即 Ivosidenib + Azacitidine 組的中位 OS 為 24.0 個月，對比安慰劑 + Azacitidine 組 7.9 個月。

Servier Pharmaceuticals 臨床開發副總裁兼癌症代謝全球開發腫瘤學和免疫腫瘤學負責人 Susan Pandya 醫學博士表示：「TIBSOVO 的 AGILE 第 3 期研究的重要發現為我們提供越來越多的證據，支援在急性骨髓性白血病等血癌早期標靶 IDH1 突變的基本原理。多達 10% 的急性骨髓性白血病患者有 IDH1 酶突變，目前的治療選擇有限，特別是對於新確診且不符合強化化療條件的患者。」

其他研究結果
研究人員報告 AGILE 試驗的關鍵次要終點結果，包括：

• TIBSOVO 與 Azacitidine 組合使用的完全緩解 (CR) 率為 47.2% (n=34/72)，而安慰劑與 Azacitidine 的組合為 14.9% (n=11/74) (p < 0.0001)。
• TIBSOVO 與 Azacitidine 的組合 CR + 完全緩解伴隨部分血液學恢復率 (CR + CRh 率) 為 52.8% (n=38/72)，而安慰劑與 Azacitidine 的組合為 17.6% (n=13/74) (p < 0.0001)。
• TIBSOVO 與 Azacitidine 的組合使用的客觀緩解率 (ORR) 為 62.5% (n=45/72)，而安慰劑加 Azacitidine 為 18.9% (n=14/74) (p < 0.0001)。

Servier Group 副總裁、腫瘤學和免疫腫瘤學治療領域晚期和生命週期管理負責人 Patrick Therasse 醫學博士兼博士表示：「我們很高興有可能為以前未經治療的 IDH1 突變急性骨髓性白血病患者帶來新的治療選擇。這進一步擴展了急性骨髓性白血病和 IDH1 突變患者的顯著臨床益處。」 

法國維勒瑞夫 Gustave Roussy 研究所首席研究員兼多學科血液學委員會負責人 Stephane De Botton 醫學博士表示：「急性骨髓性白血病是一種迅速惡化的癌症，預後往往很差。我們的治療目標是延長總存活率，TIBSOVO 與 Azacitidine 的組合治療後令人印象深刻的臨床益處對這些先前未經治療的 IDH1 突變急性骨髓性白血病患者來說是充滿希望。」

在接受 TIBSOVO 聯合 Azacitidine 與安慰劑加 Azacitidine 治療的患者中，超過 20% 的常見全級別不良事件 (AE) 是噁心（42.3% 對 38.4%）、嘔吐（40.8% 對 26.0%）、腹瀉（ 35.2% vs 35.6%）、發燒（33.8% vs 39.7%）、貧血（31.0% vs 28.8%）、嗜中性白血球低下發燒（28.2% vs 34.2%）、血小板減少症（28.2% vs 20.5%）、中性粒細胞減少症（28.2% 對 16.4%）、便秘（26.8% 對 52.1%）和肺炎（23.9% 對 31.5%）。

由於 TIBSOVO 的療效數據令人信服，AGILE 研究已停止進一步納入更多參與者。

Servier 正在與監管衛生當局討論提交以擴大 TIBSOVO 目前批准的適應症。

TIBSOVO[*] 目前在美國獲准作為單藥治療 IDH1 突變復發或難治急性骨髓性白血病成人患者，以及新確診的 ≥ 75 歲或患有無法使用強化誘導化療合併症的 IDH1 突變急性骨髓性白血病成人患者。最近，TIBSOVO 獲准作為第一個也是唯一一個針對先前接受過治療的 IDH1 突變膽管癌患者的靶向治療。 

關於 NCT03173248 AGILE 第 3 期急性骨髓性白血病試驗
AGILE 試驗是一項全球第 3 期、多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗，旨在評估 TIBSOVO 與 Azacitidine 的組合與安慰劑與 Azacitidine 的組合相比，在既往未接受過治療的 IDH1 突變急性骨髓性白血病 (AML) 的成人患者中的療效和安全性，而這些成人不適合進行強化化療（≥75 歲或有排除使用強化誘導化療的合併症）。該研究的主要療效終點是無事件存活率，其定義為從隨機分組到治療失敗、緩解復發或任何原因死亡的時間，以先發生者為準。治療失敗定義為到第 24 週未能達到完全緩解 (CR)。

其他關鍵次要療效終點包括，完全緩解率 (CR 率) 定義為達到完全緩解的參與者比例；整體存活期 (OS) 定義為從隨機分組日期到任何原因死亡日期的時間；完全緩解和完全緩解伴隨部分血液學恢復 (CRh) 率定義為達到「完全緩解」或「完全緩解伴隨部分血液學恢復」的參與者比例；客觀緩解率 (ORR) 定義為 完全緩解、血液學不完全恢復 (CRi) 的完全緩解（包括血小板不完全恢復 [CRp] 的完全緩解）、部分緩解 (PR) 和形態學無白血病狀態 (MLFS) 的比率。

關於急性骨髓性白血病
急性骨髓性白血病 (Acute Myeloid Leukemia, AML) 是一種快速惡化的血液和骨髓癌，是影響成人的最常見急性白血病，在美國每年約有 20,000 宗新病例，在歐洲每年有 43,000 宗^3,4。 大多數急性骨髓性白血病患者最終會復發。復發或難治急性骨髓性白血病的預後較差⁵。 五年存活率約為 27%³。 對於 6% 至 10% 的急性骨髓性白血病患者，突變的 IDH1 酶會阻止正常的造血幹細胞分化，從而導致急性白血病⁶。

關於 Servier Pharmaceuticals
Servier Pharmaceuticals LLC 是一家商業階段的公司，對創新充滿熱情，致力改善患者及其家人和護理人員的生活。作為一家私人控股公司，Servier 擁有獨特的自由，可以將時間和精力投入需要將治療和護理放在首位的人，並透過未滿足醫療需求領域的創新來推動未來增長。

作為在腫瘤學領域不斷發展的領導者，Servier 致力尋找能夠應對當今挑戰的解決方案。公司的腫瘤學創新藥物組合旨在為更多患者提供更多挽救生命的治療方法，涵蓋整個疾病譜和各種腫瘤類型。 

Servier 認為共同創造是推動創新的基礎，並正在積極建立聯盟、收購、許可交易和合作夥伴關係，以提供解決方案並加速獲得治療。憑藉我們的商業專長、全球影響力、科學專長和對臨床卓越的承諾，Servier Pharmaceuticals 致力為我們服務的患者帶來美好的未來。

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關於 Servier Group
Servier 是一家由基金會管理的全球製藥集團。Servier 在 150 個國家／地區擁有強大的國際業務，2020 年的總營收為 47 億歐元，在全球擁有 22,500 名員工。Servier 是一家獨立集團，每年在研究和開發中投資其品牌收益的 20% 以上。為加快治療創新，造福患者，集團致力與學術合作夥伴、製藥集團和生物技術公司進行開放的合作創新。它還將患者的意見整合到其活動的核心。

作為心臟病學領域的領導者，Servier Group 的目標是成為腫瘤學領域的知名創新企業。其發展基於對心血管和代謝疾病、腫瘤學、神經科學和免疫炎症疾病的持續承諾。為了促進所有人獲得醫療保健，Servier Group 還提供一系列涵蓋大多數病理的優質仿製藥。

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本聲明還包含受不同程度的不確定性和風險影響的前瞻性陳述。研究中的新藥和適應症需要進一步的科學和醫學審查以及監管部門的批准。它們未獲 FDA 批准使用。

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本文件中表達的估計、策略和觀點基於過去或當前的數據和資訊，如有更改，恕不另行通知。

About TIBSOVO^®（Ivosidenib 藥片）
TIBSOVO 是一種異檸檬酸脫氫酶 1 (IDH1) 抑制劑，適用於治療具有經 FDA 批准的測試檢測到的易感 IDH1 突變的成人患者：

急性骨髓性白血病 (AML)

• ≥ 75 歲的新確診急性骨髓性白血病或患有無法使用強化誘導化療的合併症患者。
• 復發或難治急性骨髓性白血病。

局部晚期或轉移性膽管癌 

• 以前曾接受治療的局部晚期或轉移性膽管癌。

重要安全資訊 

警告和注意事項 

急性骨髓性白血病中的分化綜合症：在臨床試驗中，25% (7/28) 的新確診急性骨髓性白血病患者和 19% (34/179) 的復發或難治急性骨髓性白血病者接受 TIBSOVO 治療時出現分化綜合症。分化綜合症與骨髓細胞的快速增殖和分化有關，如果不治療可能會危及生命或致命。接受 TIBSOVO 治療的患者分化綜合症的症狀包括非感染性白血球增多症、外周水腫、發燒、呼吸困難、胸腔積液、低血壓、缺氧、肺水腫、肺炎、心包積液、皮疹、體液超負荷、腫瘤溶解綜合症和肌酐升高。在經歷分化綜合症的 7 名新確診急性骨髓性白血病患者中，6 名 (86%) 患者康復。在經歷分化綜合症的 34 名復發或難治急性骨髓性白血病患者中，27 名 (79%) 患者在治療或 TIBSOVO 劑量中斷後康復。分化綜合症最早發生在開始 TIBSOVO 治療後 1 天和長達 3 個月，並且觀察到伴隨或不伴隨白血球增多症。

如果懷疑患有分化綜合症，開始每 12 小時靜脈注射 10 毫克 dexamethasone（或等效劑量的替代口服或靜脈注射皮質類固醇）並監測血流動力學直至改善。如果觀察到伴隨的非感染性白血球增多症，根據臨床指示開始使用羥基脲或白血球去除術治療。症狀緩解後逐漸減量皮質類固醇和羥基脲，並使用皮質類固醇至少 3 天。過早停止皮質類固醇及／或羥基脲治療可能會再次出現分化綜合症的症狀。如果在開始使用皮質類固醇後，嚴重的體徵及／或症狀持續超過 48 小時，請暫停 TIBSOVO 直到體徵和症狀不再出現嚴重情況。

QTc 間期延長：接受 TIBSOVO 治療的患者可能會出現 QT (QTc) 延長和室性心律失常。TIBSOVO 與已知可延長 QTc 間期的藥物（例如抗心律失常藥物、氟喹諾酮類、三唑類抗真菌藥、5–HT₃ 受體拮抗劑）和 CYP3A4 抑制劑同時使用可能會增加 QTc 間期延長的風險。進行心電圖 (ECG) 和電解質監測。對於先天性長 QTc 綜合症、充血性心力衰竭或電解質異常的患者，或正在服用已知會延長 QTc 間期的藥物患者，可能需要更頻繁的監測。

如果 QTc 增加到大於 480 毫秒且小於 500 毫秒，則暫停 TIBSOVO。如果 QTc 增加到大於 500 毫秒，則暫停並減少 TIBSOVO。在出現 QTc 間期延長並出現危及生命的心律失常體徵或症狀患者中，應永久停用 TIBSOVO。

格林巴利綜合症：格林巴利綜合症可以在接受 TIBSOVO 治療的患者中產生。監測服用 TIBSOVO 的患者是否出現運動及／或感覺神經病的新體徵或症狀，例如單側或雙側無力、感覺改變、感覺異常或呼吸困難。確診患有格林巴利綜合症的患者，應永久停用 TIBSOVO。

不良反應 

• 在急性骨髓性白血病患者中，最常見的不良反應包括化驗異常 (≥20%) 為血紅蛋白降低 (60%)、疲勞 (43%)、關節痛 (39%)、鈣降低 (39%)、鈉降低 (39%)、白血球增多 (38%)、腹瀉 (37%)、鎂減少 (36%)、水腫 (34%)、噁心 (33%)、呼吸困難 (32%)、尿酸增加 (32%)、鉀減少 (32%)、鹼性磷酸酶升高 (30%)、黏膜炎 (28%)、天冬氨酸轉氨酶升高 (27%)、磷酸酶降低 (25%)、心電圖 QT 延長 (24%)、皮疹 (24%)、肌酐升高 (24%)、咳嗽 (23%)、食慾下降 (22%)、肌痛 (21%)、便秘 (20%) 和發燒 (20%)。
• 在新確診的急性骨髓性白血病患者中，最常報告的 ≥3 級不良反應 (≥5%) 為疲勞 (14%)、分化綜合症 (11%)、心電圖 QT 延長 (11%)、腹瀉 (7%)、噁心 (7%) 和白血球增多症 (7%)。嚴重不良反應 (≥5%) 為分化綜合症 (18%)、心電圖 QT 延長 (7%) 和疲勞 (7%)。有 1 例後部可逆性腦病綜合症 (PRES)。
• 在復發或難治急性骨髓性白血病患者中，最常報告的 ≥3 級不良反應 (≥5%) 為分化綜合症 (13%)、心電圖 QT 延長 (10%)、呼吸困難 (9%)、白血球增多 (8%) 和腫瘤溶解綜合症 (6%)。嚴重不良反應（≥5%）為分化綜合症 (10%)、白血球增多 (10%) 和心電圖 QT 延長 (7%)。有 1 例惡化多灶性白質腦病 (PML)。
• 在膽管癌患者中，最常見的不良反應 (≥15%) 是疲勞 (43%)、噁心 (41%)、腹痛 (35%)、腹瀉 (35%)、咳嗽 (27%)、食慾下降 (24%)、腹水 (23%)、嘔吐 (23%)、貧血 (18%) 和皮疹 (15%)。最常見的實驗室異常 (≥10%) 是血紅蛋白降低 (40%)、天冬氨酸轉氨酶升高 (34%) 和膽紅素升高 (30%)。

藥物相互作用 

強或中度 CYP3A4 抑制劑：用強 CYP3A4 抑制劑減少 TIBSOVO 劑量。監測患者 QTc 間期延長的風險是否增加。

強 CYP3A4 誘導劑：避免與 TIBSOVO 同時使用。

敏感的 CYP3A4 底物：避免與 TIBSOVO 同時使用。

QTc 延長藥物：避免與 TIBSOVO 同時使用。如果共同給藥是不可避免，應監測患者 QTc 間期延長的風險是否增加。

泌乳
由於許多藥物會在人乳中排泄，並且由於母乳餵哺的兒童可能出現不良反應，因此建議女性在 TIBSOVO 治療期間和最後一次給藥後至少 1 個月內不要餵哺母乳。

請查看完整處方資訊，包括框內的急性骨髓性白血病患者警告。 

參考資料

1.  檔案資料。Servier。2021 年 7 月 30 日 
2. ClinicalTrials.gov AG-120 (Ivosidenib) 與 安慰劑與 Azacitidine 的組合使用用於先前未治療具有 IDH 1 突變 (AGILE) IDH 1 突變急性骨髓性白血病患者。載於：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03173248。存取時間：2021 年 7 月。
3. 國家癌症研究所監測、流行病學和最終結果計劃。癌症統計事實：急性骨髓性白血病 (AML)。https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html。存取時間：2021 年 7 月。
4. 美國癌症協會 急性骨髓性白血病 (AML)。https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8674.00.pdf。存取時間：2021 年 7 月。
5. Kumar C. 急性骨髓性白血病治療中的遺傳異常和挑戰。Genes Cancer. 2011; 2:95-107.
6. DiNardo CD, Stein EM, de boton S, et al. Ivosidenib 在 IDH1 突變的復發或難治急性骨髓性白血病的持久緩解。N Engl J Med 2018;378:2386-98.

* Servier 與 CStone 就 TIBSOVO （ivosidenib 片劑）在中國大陸、台灣、香港、澳門和新加坡的開發和商業化簽訂獨家許可協議。

消息來源: Servier Pharmaceuticals