信達生物與來凱醫藥宣佈一項創新三藥聯合、針對抗PD-1/PD-L1耐藥的特定實體瘤患者的臨床I/II期研究完成首例受試者給藥

美國舊金山和中國蘇州2022年8月1日 /美通社/ -- 信達生物製藥集團（香港聯交所股票代碼：01801），一家致力於研發、生產和銷售腫瘤、自免、代謝和眼科等重大疾病領域創新藥物的生物製藥公司，與來凱醫藥，一家處於臨床階段的生物科技公司，致力於為全球癌症及肝纖維化患者帶來突破性的療法，共同宣佈由雙方合作的一項三藥聯合(afuresertib+信迪利單抗+化療)、針對抗PD-1/PD-L1耐藥的特定實體瘤患者的I/II期臨床研究（clinicaltrials.gov, NCT05383482），已於近日在四川大學華西第二醫院完成首例受試者給藥。這是兩家創新藥企繼2021年7月建立臨床研究合作夥伴關係一年之際，達成的一項重要臨床研究進展。

該項研究是一項多中心、單臂、開放、劑量遞增的臨床I/II 期研究，旨在評價afuresertib+信迪利單抗+化療（白蛋白結合型紫杉醇或多西他賽）聯合治療抗 PD-1/PD-L1耐藥的特定實體瘤患者的RP2D（建議II期劑量）、安全性、耐受性和抗腫瘤活性，由北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科主任沈琳教授牽頭。本項臨床研究I期劑量遞增研究的主要終點是MTD（最大耐受劑量）和RP2D。II期的主要終點是ORR（總緩解率），並計劃在關鍵臨床階段擴展為MRCT（國際多中心臨床試驗）。

本項臨床研究針對5種特定實體瘤：非小細胞肺癌、胃及胃食管交界處腺癌、食管癌、宮頸癌和子宮內膜癌。這項創新組合療法的臨床研究圍繞免疫治療耐藥這一未滿足的巨大醫療需求，聚焦潛在創新療法AKT抑制劑，希望為抗PD-1/PD-L1耐藥的腫瘤患者帶來新的治療希望。

該聯合方案中的兩款創新藥 -- 來凱醫藥的afuresertib（LAE002）為一種高選擇性的ATP競爭性AKT抑制劑，目前處於關鍵臨床試驗階段，顯示出良好的臨床療效及安全性；信達生物的信迪利單抗注射液（商品名：達伯舒^® ）為創新PD-1抑制劑，已在中國獲批六項適應症並且前四項已成功納入中國國家醫保目錄。

本次完成首例給藥的受試者為一位宮頸癌患者。患者所在的中心研究者、四川大學華西第二醫院腫瘤放化療科主任尹如鐵教授表示：「宮頸癌發病率在全球女性惡性腫瘤中排名第四^[i]。2020年中國有約11萬新發宮頸癌病例，約6萬女性死於宮頸癌^[ii]。目前的標準治療方案選擇有限，預後差^[iii],[iv]。免疫治療在復發性/轉移性宮頸癌的治療中發揮著越來越重要的作用，有極大未被滿足的治療需求，隨著免疫抑制劑新產品上市，應用於更多腫瘤患者的治療，對宮頸癌患者治療也起到重要作用。AKT抑制劑作為一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，被視為癌症治療的潛在新靶點，已有多項臨床前研究結果表明，抑制AKT可以恢復癌細胞對腫瘤治療的敏感度。期待這次三藥聯合的臨床試驗取得進展，為中國宮頸癌患者後線治療帶來新的突破和希望。」

本項臨床研究牽頭研究者,北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科主任沈琳教授表示：「創新是腫瘤領域所執著追求的目標，我們一直在尋找新的手段、新的方法治療腫瘤患者。基於臨床前研究和臨床研究觀察到的結果，免疫檢查點抑制劑、AKT抑制劑和紫杉烷的聯合用藥可能是免疫檢查點抑制劑難治患者的一種新型治療策略^{[v],[vi],[vii],[viii]}。來凱和信達這項創新性的臨床試驗將對這一新方案進行探索驗證。中國消化系統腫瘤和婦科腫瘤的臨床需求巨大，我非常期待看到AKT抑制劑在解決腫瘤耐藥問題上展現實力。 」

信達生物製藥集團高級副總裁周輝博士表示：「雖然免疫檢查點抑制劑在腫瘤一線治療中日益普及，但臨床上也出現了許多免疫治療耐藥患者，探索解決免疫治療耐藥這一巨大未滿足臨床需求的有效治療方案，具有重要的臨床意義。信迪利單抗注射液是國內首個在五大癌種一線治療獲批的PD-1抑制劑，信達生物希望通過與來凱醫藥的創新AKT抑制劑創新聯用療法，進一步開發高質量生物藥的潛力。期待這項臨床研究的順利開展，能夠在特定的實體瘤患者中獲得積極結果。」

「這項臨床研究從獲得中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）批准，到完成首例受試者給藥僅用了不到6個月的時間，充分體現了來凱全球臨床開發團隊強大的策略和執行能力。「來凱醫藥首席醫學官岳勇博士表示：選擇這5個癌種主要綜合考量了三大因素：多國已把PD-1/PD-L1療法納入上述瘤種的標準治療方案；在PD-1/PD-L1耐藥患者中，激活AKT通路的生物標誌物比率在上述瘤種普遍更高；上述瘤種在中國的發病率及死亡率相對較高。希望這項創新組合療法，能幫助這些患者戰勝疾病。」

關於Afuresertib（LAE002）

Afuresertib（LAE002）是一種高選擇性的ATP競爭性AKT抑制劑， 來凱醫藥於2018年獲諾華授權引進afuresertib，自授權引進後，目前來凱正在開展5項afuresertib聯合療法的臨床試驗，用於治療卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌及PD-1/PD-L1耐藥實體瘤。

在獲得授權引進前，afuresertib已進行10余項臨床試驗以證實其安全性及療效。在諾華進行的Ib期研究中，afuresertib在鉑耐藥卵巢癌 (PROC) 患者中顯示出潛在的抗腫瘤療效，ORR為32.1%及PFS為7.1個月^[ix]。

在臨床前研究中，afuresertib已證實其在鉑耐藥卵巢癌細胞系中恢復鉑╱紫杉醇敏感性的能力。在授權引進後，來凱也發現了afuresertib及LAE001 (同類潛在首個下一代雄激素合成抑制劑，可同時抑制CYP17A1及CYP11B2) 的聯合治療潛力，並以其作為二至四線治療藥物，通過對於轉移性去勢抵抗型前列腺癌 (mCRPC) 患者已完成的I期及正在進行的II期研究，觀察兩個藥物的協同抗腫瘤功效。根據弗若斯特沙利文的資料，afuresertib是全球已進入關鍵臨床試驗的三個AKT抑制劑之一^[x]。

關於信迪利單抗

信迪利單抗，中國商品名為達伯舒^® （信迪利單抗注射液），是信達生物制藥和禮來製藥共同合作研發的具有國際品質的創新PD-1抑制劑藥物。信迪利單抗是一種人類免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，能特異性結合T細胞表面的PD-1分子，從而阻斷導致腫瘤免疫耐受的 PD-1/程序性死亡受體配體1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）通路，重新激活淋巴細胞的抗腫瘤活性，從而達到治療腫瘤的目的^[xi]。目前有超過二十多個臨床研究（其中10多項是註冊臨床試驗）正在進行，以評估信迪利單抗在各類實體腫瘤和血液腫瘤上的抗腫瘤作用。

信迪利單抗已在中國獲批六項適應症並且前四項已成功納入中國國家醫保目錄，包括：

• 用於治療至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤；
• 聯合培美曲塞和鉑類化療用於EGFR或ALK陰性的晚期非鱗狀NSCLC的一線治療；
• 聯合吉西他濱和鉑類化療適用於不可手術切除的局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC的一線治療；
• 聯合貝伐珠單抗用於既往未接受過系統治療的不可切除或轉移性肝細胞癌的一線治療；
• 聯合順鉑和紫杉醇/順鉑和5-氟尿嘧啶用於晚期或轉移性食管鱗癌的一線治療；
• 聯合含氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療用於不可切除的局部晚期、復發性或轉移性胃及胃食管交界處腺癌的一線治療。

另外，信迪利單抗聯合貝伐珠單抗及化療用於表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療失敗的EGFR突變非鱗狀非小細胞肺癌的上市申請已獲中國藥品監督管理局（NMPA）受理審評。

信迪利單抗另有兩項臨床試驗達到研究終點，包括：

• 單藥用於晚期/轉移性食管鱗癌二線治療的二期臨床研究；
• 單藥用於含鉑化療失敗的晚期鱗狀非小細胞肺癌二線治療的三期臨床研究。

關於信達生物

「始於信，達於行」，開發出老百姓用得起的高質量生物藥，是信達生物的理想和目標。信達生物成立於2011年，致力於開發、生產和銷售腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等重大疾病領域的創新藥物。2018年10月31日，信達生物製藥在香港聯合交易所有限公司主板上市，股票代碼：01801。

自成立以來，公司憑借創新成果和國際化的運營模式在眾多生物製藥公司中脫穎而出。建立起了一條包括32個新藥品種的產品鏈，覆蓋腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等多個疾病領域，其中7個品種入選國家「重大新藥創製」專項。公司已有 7個產品（信迪利單抗注射液，商品名：達伯舒^®，英文商標：TYVYT^®；貝伐珠單抗生物類似藥，商品名：達攸同^®，英文商標：BYVASDA^®；阿達木單抗生物類似藥，商品名：蘇立信^®，英文商標：SULINNO^®；利妥昔單抗生物類似藥，商品名：達伯華^®，英文商標：HALPRYZA^®; 佩米替尼片，商品名：達伯坦^®，英文商標：PEMAZYRE^®; 奧雷巴替尼，商品名：耐立克^®; 雷莫西尤單抗，商品名：希冉擇^®，英文商標：CYRAMZA^®）獲得批准上市， 3個品種在NMPA審評中，3個品種進入III期或關鍵性臨床研究，另外還有19個產品已進入臨床研究。

信達生物已組建了一支具有國際先進水平的高端生物藥開發、產業化人才團隊，包括眾多海歸專家，並與美國禮來製藥、Adimab、Incyte、MD Anderson 癌症中心和韓國Hanmi等國際合作方達成戰略合作。信達生物希望和大家一起努力，提高中國生物製藥產業的發展水平，以滿足百姓用藥可及性和人民對生命健康美好願望的追求。詳情請訪問公司網站： www.innoventbio.com或公司領英賬號www.linkedin.com/company/innovent-biologics/。

關於來凱醫藥

來凱醫藥成立於2016年，是一家處於臨床階段的生物科技公司，致力於為全球癌症及肝纖維化患者帶來突破性的療法。來凱現擁有兩款潛在核心產品：其中LAE002是一種高選擇性的ATP競爭性AKT抑制劑，正在開發治療卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌及PD-1/PD-L1耐藥實體瘤。另一款核心產品LAE001是潛在同類首個下一代雄激素合成抑制劑，可同時抑制CYP17A1及CYP11B2，正在開發治療前列腺癌。

基於強大的研發能力，來凱醫藥正對管線中14款創新候選產品進行快速開發。針對潛在核心產品，來凱正積極推進1個關鍵臨床試驗和5個臨床試驗，其中3個為國際多中心臨床試驗(MRCT)，旨在解決癌症標準療法(SOC)耐藥性這個緊迫但未被滿足的全球醫療需求。在自主研發領域，來凱醫藥的主要方向是通過協調人體免疫來治療癌症及肝纖維化。

如需瞭解更多信息，請訪問 http://www.laekna.com 或公司領英賬號 Laekna Therapeutics

信達生物前瞻性聲明

本新聞稿所發佈的信息中可能會包含某些前瞻性表述。這些表述本質上具有相當風險和不確定性。在使用「預期」、「相信」、「預測」、「期望」、「打算」及其他類似詞語進行表述時，凡與本公司有關的，目的均是要指明其屬前瞻性表述。本公司並無義務不斷地更新這些預測性陳述。

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參考文獻：

[i] Hyuna Sung, Jacques Ferlay, Rebecca L. Siegel, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwid.

[ii] Wei Cao, Hong-Da Chen, Yi-Wen Yu, Ni Li, Wan-Qing Chen. Changing profiles of cancer burden worldwide and in China: a secondary analysis of the global cancer statistics 2020

[iii] D. Lorusso, G. Ferrandina, S. Pignata, et al.Evaluation of pemetrexed (Alimta, LY231514) as second-line chemotherapy in persistent or recurrent carcinoma of the cervix: the CERVIX 1 study of theMITO (multicentre Italian trials in ovarian cancer and gynecologic malignancies) group, Ann. Oncol. 21 (2010) 61–66.

[iv] D.S. Miller, J.A. Blessing, D.C. Bodurka, A.J. Bonebrake, J.O. Schorge, Evaluation of pemetrexed (Alimta, LY231514) as second line chemotherapy in persistent or recurrent carcinoma of the cervix: a phase II study of the gynecologic oncology group, Gynecol. Oncol. 110 (2008) 65–70.

[v] Altomare, Deborah, A, et al. Perturbations of the AKT signaling pathway in human cancer[J]. Oncogene, 2005; 24:7455-7464.

[vi] Engelman J A. Targeting PI3K signalling in cancer: opportunities, challenges and limitations[J]. Nature Reviews Cancer, 2009;09:550–562.

[vii] Aaron C Tan. Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway in non-small cell lung cancer (NSCLC) [J]. Thoracic Cancer 11, 2020: 511–518.

[viii] Lastwika KJ, Wilson W, Li QK, Norris J, Xu H, Ghazarian SR, et al. Control of PD-L1 expression by oncogenic activation of the AKT-mTOR pathway in non-small cell lung cancer. Cancer Research. 2016 Jan 15;76(2):227–38.

[ix] Blagden SP, Hamilton AL, Mileshkin L et al. Phase IB Dose-Escalation and Expansion Study of AKT inhibitor afuresertib with carboplatin and paclitaxel in recurrent platinum-resistant ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2019; 25(5):1472-1478.

[x] https://www.clinicaltrials.gov/ 

[xi] Zhang S, Zhang M, Wu W, et al. Preclinical characterization of Sintilimab, a fully human anti-PD-1 therapeutic monoclonal antibody for cancer[J]. Antibody Therapeutics, 2018, 1(2): 65-73.

相關股票: HongKong:1801 OTC:IVBIY